衰老是一个复杂且不可避免的生物学过程，涉及分子、细胞、组织和器官等多个层面的变化，往往伴随着机体功能的退化和疾病易感性的增加。机体的蛋白质稳态丧失是衰老的重要标志，因此，发掘衰老相关的新型蛋白质生物标志物具有重要战略意义。

尽管相关横断面研究已经发现了血液蛋白质与年龄变化的相关性，但此前尚无有效的血液蛋白质生物标记物能够对衰老及健康老龄化状态进行早期预测。西湖大学医学院的研究团队正是在这一背景下，展开了深入探索。

该研究由西湖实验室/西湖大学医学院/未来产业研究中心的郑钜圣团队、郭天南团队联合中山大学公共卫生学院的陈裕明团队共同完成。研究基于一个中国汉族中老年人群（广州居民营养与健康队列，Guangzhou Nutrition and Health Study，GNHS）进行了衰老生物标记物的探索和发现。

研究团队在GNHS队列9年随访过程中，共收集了3796名中老年参与者的7565份血清样本。研究进一步将其分为两个子队列，即GNHS发现队列（包括1939名参与者及4637份血清样本）和GNHS验证队列（包括1857名参与者及2928份血清样本）。

此外，本研究还纳入了一个包括124名参与者的外部验证队列。研究团队利用高通量质谱测定了参与者的血清蛋白质组，并深入挖掘和分析，发现了86种与衰老相关的蛋白质生物标志物。这些蛋白质表现出与32种临床特征和14种主要与衰老相关的慢性疾病发病率相关的特征。

研究人员进一步利用机器学习算法鉴定了最关键的22种血液蛋白质，并构建了“蛋白质健康衰老评分”（Proteomic healthy ageing score，PHAS）。该评分能够对中老年人群健康衰老的状态以及相关的心血管代谢疾病风险进行早期预测预警。

具体来说，研究人员采用决策树聚合算法，利用随机森林模型生成每个参与者被判定为健康的概率，作为PHAS。该模型在GNHS训练集、GNHS验证集以及外部验证队列中均表现出较高的准确性。研究发现，较高的PHAS值与改善的人体测量参数、脂质和葡萄糖代谢生物标志物以及改善的肝脏和肾脏生物标志物纵向相关。

研究人员还探究了86种衰老相关蛋白质的基线水平与14种慢性病发病率之间的潜在关联。结果发现，67种衰老相关蛋白质共有131个名义上显著的关联，其中十多种蛋白质与血脂异常、高血压、2型糖尿病（T2D）、脂肪肝和肝炎相关。

在观察到的131个蛋白质-疾病关联中，35个在经过多重检验校正后仍然具有显著性。此外，α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）、富含亮氨酸的α-2-糖蛋白（A2GL）、A2MG、脂联素（ADIPO）、锌指蛋白Gfi-1（GFI1）、ITIH3、RAIN和玻璃粘连蛋白（VTNC）在内的八种蛋白质与两种或两种以上与衰老相关的代谢疾病有关。

这项纵向研究扩展了人们对衰老背景下血清蛋白质组学概况及其对人类健康影响的认识。研究不仅确定了与衰老相关的血清蛋白质组生物标志物，还从蛋白质组学的角度为人类衰老的潜在机制提供了宝贵的见解。

这些发现的蛋白质组生物标志物有望成为监测和预测衰老相关心脏代谢疾病的宝贵工具。未来，随着研究的深入，这些生物标记物或许能应用于临床，为预防和干预衰老及相关疾病提供新的策略和方法。

参考文献：

Tang, J., Yue, L., Xu, Y. et al. Longitudinal serum proteome mapping reveals biomarkers for healthy ageing and related cardiometabolic diseases. Nat Metab 7, 166–181 (2025). DOI: 10.1038/s42255-024-01185-7.